Oncologie cellulaire et moléculaire

L'objectif primordial du programme de recherche en oncologie cellulaire et moléculaire (CMO) est de mener des recherches fondamentales sur le cancer, axées sur la découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent l'initiation et la progression des tumeurs. Nos objectifs sont de traduire nos découvertes en biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et en cibles d'intervention en milieu clinique et communautaire, avec un accent particulier sur les cancers présentant une incidence, une mortalité ou une disparité élevée dans notre zone de desserte.

Le programme CMO comporte trois thèmes généraux qui incarnent ses objectifs scientifiques :

• Mécanismes cancérogènes des expositions environnementales: Découvrir les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels les cancérogènes environnementaux et les facteurs de risque comportementaux pertinents pour notre zone de chalandise favorisent le cancer.
• Régulation du génome: Définir les mécanismes et les voies par lesquels la stabilité du génome, les altérations épigénétiques et la régulation transcriptionnelle sont perturbées dans les cellules cancéreuses.
• Signalisation cellulaire et microenvironnement tumoral: Déterminer comment les voies de signalisation cellulaire, les activités cellulaires et les interactions cellule-cellule sont modifiées au cours de l'initiation et de la progression du cancer et dans le microenvironnement tumoral.

Objectif 1 : Mécanismes cancérigènes des expositions environnementales : Découvrir les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels les cancérogènes environnementaux et les facteurs de risque comportementaux pertinents pour notre zone de chalandise favorisent le cancer.  Les effets des expositions environnementales sur la cancérogenèse sont au centre de l'attention de plusieurs groupes du CMO. Le Centre des métaux en biologie et médecine de l'Université du Nouveau-Mexique (NIGMS P20GM130422) dirigé par Campen (CCPS) continue de soutenir la recherche de trois membres juniors du CMO pour étudier les rôles du tungstène dans le cancer du sein (Boulon; Boulon, Adv. Pharmacol. 2023); le fer dans la reprogrammation métabolique dans le cancer du côlon (Xue; Liu et al., Inflamm. Troubles intestinaux. 2023 ; Kim et coll., Adv. Sci. 2023 ; ); et les dommages oxydatifs particulaires stimulés par l'arsenic et la perturbation de la réparation de l'ADN dans les poumons (Zhou; Speer et coll., Comm Biol 2023 ; Medina et al., Eau 2023 ;). Membres de l'OCM Fleur et Hudson servent également respectivement de directeur adjoint et de directeur de mentorat pour cette subvention CoBRE.

Les groupes de Hudson et Zhou a réalisé d'importants progrès dans la compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels l'arsenic et l'uranium, des métaux qui sont d'importants contaminants environnementaux dans le NM, provoquent des dommages à l'ADN et inhibent les voies de réparation de l'ADN qui contribuent à l'instabilité du génome. Leurs recherches en cours sur le rôle co-cancérigène de l'arsenic et des rayons UV (UVR) sont soutenues par une subvention MPI à Hudson et le Dr Liu (Stonybrook) pour étudier les signatures mutationnelles de cette exposition environnementale combinée (NIEHS R01ES030993). La co-exposition a conduit à un enrichissement de plus de 2 fois de la charge mutationnelle des UV et a identifié une nouvelle caractéristique uniquement associée à la co-exposition à l'arsenic et aux UV dans les kératinocytes humains et la peau de souris (collaboration avec Zhou: Speer et coll., Adv. Pharmacol. 2023 ; Speer et coll. Comm. Biol. 2023).  Hudson a utilisé un modèle préclinique de souris pour montrer que la supplémentation en zinc réduisait la quantité d'arsenic détectée dans les tissus (Dashner-Titus et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023). Cette recherche est également appliquée à la population NM par le biais d'un essai clinique interventionnel (NCT03908736) visant à tester le potentiel d'un supplément de zinc pour surmonter les dommages à l'ADN, le stress oxydatif et l'inflammation provoqués par l'exposition environnementale aux métaux dans les communautés tribales. Une large collaboration interprogrammatique est évidente dans le renouvellement de « l'évaluation de la toxicité de l'exposition aux métaux de l'UNM sur les terres tribales du sud-ouest (METALS) Superfund Basic Science Research and Training Program » (P42ES025589 PI : Lewis). Le Centre NIEHS P30 ES032755, « Programme de sciences intégratives du Nouveau-Mexique intégrant la recherche en sciences de l'environnement (NM-INSPIRES) » est dirigé par des membres du CMO. Fleur (Directeur) et Hudson (Directeur adjoint) avec Campen (CCPS; Directeur du développement professionnel). Ce centre soutient des études sur les effets biologiques des contaminants environnementaux, y compris les conséquences du cancer, dans la zone de chalandise du Nouveau-Mexique. Membre du CMO Luo est le directeur du noyau Biostatistique et science des données. Bien que ce Centre, membre du CMO château de SACO a collaboré avec Campen définir le in vivo distribution tissulaire de microsphères de polystyrène ou de polymères mélangés injectées chez la souris ; ils ont en outre montré une altération du métabolisme dans le côlon, le foie et le cerveau (Garcia et al., Environ. Health Perspect. 2024). château, Campen et membre du CMO In ont travaillé ensemble pour montrer que le photovieillissement des microsphères de polystyrène provoque des altérations oxydatives de la physicochimie de surface et améliore la toxicité épithéliale des voies respiratoires (El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023). Ces études et d'autres ont contribué à Le château nouveau financement (NIEHS R01ES032037).

Membre du CMO Xue définit les mécanismes par lesquels les micronutriments (par exemple le fer) et les expositions toxiques (par exemple les microplastiques) ont un impact sur l'inflammation gastro-intestinale et le cancer. Dans une étude récente, Xue a démontré qu'une suppression spécifique du côlon du récepteur de la transferrine (TFRC) atténuait de manière significative l'incidence globale du cancer colorectal. Il a montré que la perturbation du TFRC entraînait une réduction des taux de fer dans le côlon et de l’activité de la tankyrase dépendante du fer, ce qui entraînait la stabilisation de la protéine d’inhibition de l’axe 2 (AXIN2) et la répression ultérieure de la 𝜷-caténine/c-Myc/E2F Transcription Factor1/ADN polymérase. Axe delta1 (POLD1) (Kim et al., Adv. Sci. 2023). Xue travaille également à comprendre le mécanisme moléculaire des cellules myéloïdes dans le fer et l’homéostasie immunitaire. Dans une étude récente, il a démontré que la chaîne lourde myéloïde de ferritine (FTH1) est nécessaire pour la colite et le cancer colorectal associé à la colite (CCR) via le maintien de l'activation de la signalisation STAT3 dans des conditions d'excès de fer (Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023 ).

Objectif 2 : Régulation du génome : Définir les mécanismes et les voies par lesquels la stabilité du génome, les altérations épigénétiques et la régulation transcriptionnelle sont perturbées dans les cellules cancéreuses.  Des progrès significatifs ont été réalisés par les membres de l’OCM par rapport à cet objectif. Membre du CMO ness décrypte les événements moléculaires qui conduisent au carcinome adénoïde kystique (ACC), le deuxième type de tumeur des glandes salivaires le plus courant qui peut également survenir dans d'autres tissus tels que la glande lacrymale, le sein et la peau. En utilisant des échantillons de patients atteints d’ACC des glandes salivaires primaires, ses travaux ont conduit à de nombreux résultats importants qui ont remodelé notre compréhension des tumeurs ACC. Dans le cadre d'une récente collaboration avec les membres du CMO Kang et Lee et avec deux autres centres de lutte contre le cancer du NCI (MD Anderson, Houston TX et Sylvester Cancer Center, Miami, FL), l'équipe a signalé un nouveau biomarqueur moléculaire permettant d'identifier les patients présentant le pire pronostic (Brayer et al., Cancers 2023). Ce travail a également soutenu le renouvellement compétitif du R01 de Ness (NIDCR R01DE023222).

Membre du CMO Mao cherche à définir les mécanismes par lesquels les dommages à l'ADN (p. ex., les photolésions UV) et la réparation de l'ADN ont un impact sur la distribution des mutations dans le génome du cancer. Dans une étude récente, Mao a cartographié la formation induite par l'exposition aux UV de photoproduits rares 6-4 (6-4PP) et de photoproduits atypiques de thymidine-adénine (TA) dans l'ADN. Les travaux ont montré que les protéines liées à la chromatine modifient de manière significative la formation de ces photoproduits d'une manière distincte des lésions plus courantes du dimère de cyclobutane pyrimidine (CPD) induites par les UV. En outre, l’étude a montré que les points chauds 6-4PP favorisent la mutagenèse UV (Bohm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2023).  Mao travaille également à comprendre le mécanisme moléculaire de la réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER), une voie de réparation unique traitant du blocage de la transcription (Hoag et al. Environ, Mol. Mutagen. 2024). Une nouvelle subvention du NCI étudie l'hypothèse selon laquelle le facteur d'initiation TC-NER, la protéine du syndrome de Cockayne B (CSB), se lie à l'ARN polymérase II (Pol II) endommagée par l'ADN et expulse le facteur d'élongation Spt4-Spt5 de Pol II, faire passer Pol II de la transcription à la réparation de l'ADN (NCI R01CA273458).

Tomkinson poursuit ses études axées sur les mécanismes et la régulation de la réplication et de la réparation de l'ADN dans les cellules non malignes et cancéreuses dans le but translationnel de développer des inhibiteurs de l'ADN ligase pour exploiter les anomalies de la réplication et de la réparation de l'ADN dans les cellules cancéreuses. Des études en cours avec le Dr van Houten (Université de Pittsburgh) examinant les différents effets de l'inhibition de l'ADN ligase III mitochondriale sur la fonction mitochondriale dans les cellules cancéreuses et non malignes ont constitué la base d'un renouvellement de subvention réussi (NIEHS R01 ES012512-17, Tomkinson PI) avec les collaborateurs membres du CMO, Mandel et Sallmyr. Auparavant, en collaboration avec le Dr Madhusudan (Université de Nottingham), Tomkinson a identifié l'ADN ligase I comme indicateur pronostique et cible thérapeutique potentielle dans le cancer de l'ovaire. Compte tenu du rôle bien établi de l'ADN ligase I dans la réplication de l'ADN, Tomkinson a examiné les effets du déficit en ADN ligase I d'origine génétique et chimique. Ces études ont révélé qu'il y a remarquablement peu de changements dans l'association des protéines avec l'ADN nouvellement synthétisé en l'absence d'ADN ligase I (Bhandari et al., Sci. Rep. 2023) et que l'inhibition chimique de l'ADN ligase I a des effets différents sur la fourche de réplication. par rapport à l’inactivation génétique. Une nouvelle subvention NCI (NCI R01 CA276837) avec co-I Leslie (CT) et membres de l’OCM Steinkamp et Sallmyr évalue l'activité des inhibiteurs de l'ADN ligase I dans le cancer de l'ovaire. Tomkinson est co-chercheur dans le cadre d'une subvention du DoD récemment financée (W81XWH2210754, Leslie PI) dirigée par Leslie (CT) pour déterminer les effets de la réactivation de p53 dans le cancer de l'endomètre avancé. Tomkinson est également co-chercheur bénéficiant d'une subvention (NCI U01 CA232505 ; belinsky PI) pour déterminer si la capacité à réparer l'ADN endommagé par des substances toxiques en suspension dans l'air est un prédicteur du cancer du poumon.

Membres de l'OCM Ventilateur et Lac de SACO a collaboré avec Tomkinson pour rapporter de nouvelles informations sur la façon dont la protéine B du syndrome de Cockayne (CSB), un remodeleur de la chromatine dépendant de l'ATP, collabore avec la poly(ADP-ribose) polymérase I (PARP1) dans la réparation des lésions oxydatives de l'ADN. Ils ont montré que PARP1 et PARP2 favorisent le recrutement du CSB dans l’ADN endommagé par l’oxydation. Le CSB, à son tour, contribue au recrutement de XRCC1 et du facteur de PARylation de l'histone 1 (HPF1), et favorise la PARylation de l'histone, pour réguler la réparation des cassures simple brin (SSBR) médiée par PARP1 et PARP2. Leurs travaux indiquent que le SSBR médié par le CSB se produit principalement dans les régions d'ADN activement transcrites, ce qui soulève la possibilité que le SSBR soit exécuté par différents mécanismes en fonction de l'état de transcription (Bilkis et al., Nucleic Acids Res. 2023). L'équipe de Ventilateur et Lac exploitent actuellement deux subventions pour tester l'importance de la réparation des cassures simple brin associée à la transcription (TA-SSBR) dans les cellules cancéreuses de l'ovaire et évaluer le potentiel de cibler ce processus pour le traitement du cancer (sous-projet NCI P50CA265793 ; NCI R21CA286210).

belinsky's la recherche utilise des programmes interdisciplinaires de science translationnelle largement axés sur l’épigénétique et le cancer du poumon, ainsi que sur les produits alternatifs contenant de la nicotine et leurs effets sur la santé. Travailler avec un membre du CMO, Tellez, ils ont montré que les aérosols de produits de cigarette électronique aromatisés induisaient une transformation des cellules épithéliales bronchiques humaines médiée par la reprogrammation du transcriptome et du méthylome (Tellez et al., Lung Cancer 2023).

Objectif 3 : Signalisation cellulaire et microenvironnement tumoral : Déterminer comment les voies de signalisation cellulaire, les activités cellulaires et les interactions cellule-cellule sont modifiées pendant l'initiation et la progression du cancer et au sein du microenvironnement tumoral.  Membres de l'OCM Steinkamp, ​​Hudson, Ness et Wandinger-Ness, en collaboration avec Pankratz (CCPS) et Adams (CT), ont démontré que des souris humanisées greffées avec des cellules souches hématopoïétiques dérivées du sang de cordon humain CD34+ et portant des xénogreffes dérivées de patientes (PDX) établissent un microenvironnement tumoral immunitaire comme celui rapporté pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (Steinkamp et al., Cancer Res. Comm. 2023). Ce modèle humanisé prend en charge la croissance du PDX qui conserve l’hétérogénéité génétique de la tumeur primaire et illustre la morphologie originale de la tumeur avec l’avantage supplémentaire de créer un microenvironnement tumoral immunitaire avec une infiltration myéloïde humaine et de lymphocytes T. Ces modèles faciliteront des recherches plus pertinentes sur le plan clinique sur le recrutement de cellules immunitaires, les interactions entre cellules cancéreuses et cellules immunitaires et les nouveaux traitements. En effet, Adams (CT) a inclus ce modèle dans un projet intitulé « Étude pilote de l'interaction des œstrogènes avec la capacité de réparation de l'ADN dans la tumorigenèse ovarienne », financé par l'Alliance du cancer de l'ovaire du Grand Cincinnati. Ce modèle est également utilisé par Sergent (CT) dans le cadre d'une subvention collaborative du NCI (à 10 % ) avec Steinkamp.

1. Lidkeutilise la microscopie à haute résolution et le suivi d'une molécule unique avec des lectures biophysiques et fonctionnelles pour interroger les mécanismes moléculaires de signalisation par les récepteurs tyrosine kinases et les immunorécepteurs (D. Lidke et al., Cancers (Bâle) 2023). Une subvention MIRA récemment renouvelée (NIGMS 2R35 GM126934) finance les recherches du laboratoire D. Lidke sur la dynamique des événements de signalisation précoces qui ne peuvent pas être obtenues à l'aide de techniques biochimiques traditionnelles (basées sur la population). L'objectif principal est de développer une boîte à outils unique comprenant des méthodes de microscopie de pointe, des lectures biophysiques et fonctionnelles, dans une approche intégrée pour fournir une image complète de la façon dont la dynamique protéine-protéine régule la signalisation de la tyrosine kinase en aval des immunorécepteurs. et les récepteurs des facteurs de croissance. Dans le cadre d'une subvention MPI en cours avec le Dr Lemon (Yale Cancer Biology Inst.), D. Lidke et membre du CMO K. Lidke utilisé le suivi de particules uniques (SPT) et l'imagerie par transfert d'énergie par résonance de Förster pour examiner comment chaque domaine de l'EGFR contribue à l'oligomérisation des récepteurs et au taux de diffusion des récepteurs dans la membrane cellulaire. Bien que la région extracellulaire de l'EGFR soit suffisante pour piloter la dimérisation du récepteur, ils ont découvert que le ralentissement de l'EGFR induit par l'EGF observé par SPT nécessite une oligomérisation d'ordre supérieur médiée en partie par le domaine intracellulaire de la tyrosine kinase lorsqu'il adopte une conformation active. Ces résultats sont importants car ils fournissent des informations importantes sur les interactions requises pour les assemblages EGFR d'ordre supérieur impliqués dans la signalisation EGF (Mudumbi et al., Cell Rep. 2024).

Özbun travaux prolongés démontrant les effets antiviraux des inhibiteurs de MEK approuvés par la FDA dans des modèles de tissus tridimensionnels infectés par le virus du papillome humain (VPH) oncogènes sur un modèle préclinique murin de tumorigenèse du VPH. Collaborer avec un membre du CMO Kang, l'équipe a montré des effets antiviraux significatifs qui favorisent la régression tumorale dans le modèle murin (Luna et al., Antiviral Res. 2023), et ils ont reçu une nouvelle subvention en collaboration avec McConville (CT) et le Dr Spurgeon (Université du Wisc., Carbone CCC) pour formuler et tester des inhibiteurs topiques de MEK dans deux modèles murins de précancers du VPH (NIAID R21 AI176571). Les données préliminaires de ce projet semblent prometteuses et la prochaine étape consistera à obtenir l'approbation de la FDA pour un nouveau médicament expérimental pour les IIT destinés à traiter les patients atteints de précancers induits par le VPH.

Recrue récente, Palanisamie, étudie les protéines de liaison à l'ARN (RPB) et leur contribution aux modèles d'expression génique dans les modèles de cancer de la bouche. Plus précisément, ces travaux ont permis des avancées significatives dans la compréhension de la fonction moléculaire des RBP HuR et FXR1 et de leur rôle dans l'homéostasie épithéliale buccale et la progression du cancer. Une étude récente a révélé que l’inactivation transgénique de HuR (KO) n’a pas réussi à former de tumeurs buccales dans un modèle de cancer induit par un cancérigène. Les tumeurs HuR-KO présentaient moins de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3+, plus de lymphocytes T CD8+ et un volume tumoral plus petit, ce qui suggère que HuR pourrait atténuer la réponse immunitaire au cours de la progression du cancer de la bouche. Les animaux HuR KO présentaient moins de Treg et des taux d'IFN plus élevés que les souris WT porteuses de tumeurs, ce qui suggère une action anticancéreuse. Enfin, le pamoate de pyrvinium, un inhibiteur de HuR, a réduit la charge tumorale en augmentant l'infiltration de CD8+ par rapport aux CD4+, suggérant des effets anticancéreux et offrant un nouveau traitement HNSCC (Majumder et al., Oral Oncol Rep. 2024). Palanisamie ont également découvert que la protéine méthyltransférase PRMT5 joue un rôle dans le traitement de la méthylation de l'arginine de la protéine de liaison à l'ARN, FXR1, ce qui augmente sa capacité de liaison à l'ARN. Le processus de R-méthylation améliore la stabilité du FXR1 et facilite l'expression des gènes dans les cellules cancéreuses de la bouche (Vijayakumar et al., Nucleic Acids Res. 2024). Ces découvertes ont conduit à une nouvelle compréhension de la façon dont un réseau de RBP médie l’activité des gènes post-transcriptionnels qui participent aux fonctions biologiques et ciblent l’ARNm, le miARN, l’ARN long non codant et les protéines.

Marchetti a étudié plus en détail la découverte récente par le laboratoire d'une signature génétique de protéines ribosomales de cellules tumorales circulantes (CTC) de grandes/petites sous-unités (RPL/RPS) directement liée à l'apparition de métastases cérébrales de mélanome (MBM). La découverte de la signature génétique CTC RPL/RPS de la MBM est pertinente car la variabilité de la composition ribosomale entraîne la génération d'un « onco-ribosome » qui entraîne une traduction accrue, une prolifération cellulaire et une tumorigenèse au moyen de la modulation des voies de signalisation oncogènes. Ceci suggère que la machine de traduction cellulaire peut avoir une autre couche de régulation de l’expression des gènes affinant le pronostic associé au CTC. La biogenèse des ribosomes est un processus hautement coordonné entre les protéines RPL/RPS et les facteurs d'assemblage de l'ARNr. Cela implique une vulnérabilité spécifique des CTC et suggère que le ciblage de la biogenèse ribosomale affecte de manière significative les états métastatiques des CTC. Ces résultats permettent de les traduire en clinique et préparent le terrain pour le développement d'agents thérapeutiques visant à améliorer les soins aux patients atteints de mélanome, notamment le MBM. Poursuivant cette idée, en collaboration avec Tawfik (CT), ils ont identifié des protéines ribosomales spécifiques qui pilotent la MBM et les métastases extracrâniennes via les CTC. Le double ciblage de la traduction et de la prolifération cellulaires a empêché les métastases de sous-ensembles agressifs de CTC avec une expression RPL/RPS élevée. Surtout, ils ont rapporté une nouvelle analyse du flux métabolique en temps réel des CTC du mélanome dérivé du patient et une modification du métabolisme des glucides lors d'une traduction altérée dans un clone dérivé du mélanome CTC (Bowley et al., Cancers (Bâle) 2023).