Centre interdisciplinaire de prévention du VPH

Noyau A - Administratif

Responsable : Cosette Wheeler, Ph.D.

1. Coordonner les activités liées au développement du Centre
2. Gérer les ressources fiscales du Centre
3. Tenir des dossiers, surveiller et mettre à jour les données de conformité liées aux projets et aux cœurs
4. Coordonner les réunions entre les enquêteurs et avec les conférenciers externes
5. Gérer et planifier les déplacements et les échanges de réactifs externes et les communications pour le Centre
6. Fournir un soutien pour le rapport de renouvellement non concurrentiel et la préparation d'un rapport d'étape annuel
7. Gérer les demandes d'utilisation des ressources partagées développées par l'IHPC
8. Interface avec toutes les activités du centre pour mettre à jour le contenu du site Internet de l'IHPC

Noyau B - Réseau de production et d'infection de virion

Responsable : Michelle Ozbun, Ph.D.

Le Virion Production and Infection Assay Core permettra à l'UNM IHPC de

• centraliser la production de virions, psuedovirions, VLP
• centraliser les équipements de production de particules virales et d'analyses 3D des infections
• centraliser le support technique et l'instrumentation pour l'imageur Maestro et la PCR quantitative en temps réel
• établir et héberger la ressource partagée de spécimens UNM IHPC

Les objectifs spécifiques de la plateforme Virion Production and Infection Assay sont les suivants :

• Objectif 1 : Préparer les VLP pour le diagnostic et les PseudoV et les virions infectieux pour les infections.
• Objectif 2 : Effectuer des diagnostics d'infections expérimentales pour évaluer les titres de neutralisation des infections sériques.
• Objectif 3 : Réaliser des tests d'infectivité virale de diagnostic moléculaire quantitatif.
• Objectif 4 : Faciliter l'imagerie fluorescente quantitative pour la quantification des infections dans les tissus cultivés in vitro et dans le tractus génital des rongeurs.
• Objectif 5 : Développer et héberger la ressource partagée de biospécimens de l'IHPC générée par un échantillonnage de population à grande échelle pour les génotypes anogénitaux du VPH.

Noyau C - Biostatistique & Bioinformatique Noyau

La BBC fournira un support de base de données pour les projets de recherche UNM IHPC en :

• développer les bases de données relationnelles centrales et spécifiques au projet de l'IHPC, y compris le NMHPVPR
• maintenir une base de données principale pour chaque projet avec des sauvegardes et des contrôles de sécurité appropriés
• aider à l'élaboration de protocoles de transmission de données
• interfaçage et liaison avec le NM-SIIS
• développer et maintenir le site Web de l'IHPC
• développer et exécuter des contrôles de programme de contrôle de la qualité
• suivi de l'avancement de l'étude et diffusion des rapports de situation
• produire des rapports sommaires décrivant les distributions et les statistiques sommaires pour les variables d'étude primaires

La BBC fournira un soutien statistique aux projets de recherche UNM IHPC en :

• aider à l'élaboration et à la finalisation des conceptions et des protocoles d'étude
• collaborer avec les chercheurs de l'étude à l'élaboration de formulaires et d'applications pour la collecte de données
• travailler avec les chercheurs de l'étude pour développer des manuels détaillés de procédures
• développer et rédiger des sous-programmes d'analyse statistique au besoin
• aide à la rédaction de manuscrits et à la préparation de présentations

Cosette Wheeler, Ph.D.

Chef de projet #3, directeur de l'IHPC

Cosette, directrice de programme et chercheuse principale de NM-HOPES-PROSPR, est professeure régente de l'UNM aux départements de pathologie et d'obstétrique et de gynécologie du Centre des sciences de la santé de l'Université du Nouveau-Mexique (UNM). Son groupe de recherche au Nouveau-Mexique contribue depuis plus de 20 ans à la compréhension de l'épidémiologie moléculaire des papillomavirus humains (HPV) dans le précancer et le cancer du col de l'utérus. Elle a supervisé un certain nombre de projets multidisciplinaires à grande échelle basés sur la population qui ont finalement permis des progrès dans le dépistage primaire et secondaire du cancer du col de l'utérus. Elle est l'auteur de plus de 150 articles évalués par des pairs et un certain nombre dans des revues de premier plan. En 2008, Sciencewatch (Thomson Reuters) a classé ses citations au cours de la dernière décennie au 7e rang des contributions au virus du papillome humain et dans le top 1% dans le domaine de la médecine clinique.

Intérêts de recherche

Les intérêts et la productivité du Dr Wheeler ont couvert de nombreuses facettes des maladies cervicales liées au VPH, depuis le développement de diagnostics du VPH basés sur les acides nucléiques, la phylogénie du VPH et la variation moléculaire globale, les facteurs de risque génétiques de l'hôte et du virus des résultats des maladies du col de l'utérus, et elle a dirigé des groupes de soutien essais cliniques pour évaluer l'utilité des tests HPV (essai ALTS du National Cancer Institute des États-Unis) et des vaccins HPV (Merck Gardasil phases I, II et III et GSK Cervarix phases II et III). Dans le cadre des essais pivots d'efficacité de phase III sur Gardasil et Cervarix, son groupe d'essais cliniques a agi comme site de recrutement principal pour les États-Unis et l'Amérique du Nord. Le Dr Wheeler est actuellement directrice de l'un des cinq centres nationaux de recherche coopérative des États-Unis sur les infections sexuellement transmissibles (STI-CRC), le centre interdisciplinaire de prévention du VPH de l'UNM financé par les National Institutes of Allergy and Infectious Diseases et elle dirige un essai clinique dédié à l'UNM. établissement, la Maison de l'épidémiologie de la prévention (HOPE). En 2006, elle a reçu le Distinguished Scientific Achievement Award de l'American Society of Coloposcopy and Cervical Pathology (ASCCP).

Depuis 2006, le Dr Wheeler a dirigé un programme de surveillance à l'échelle de l'État au Nouveau-Mexique qui représente une ressource américaine unique en son genre qui capture tous les tests Pap et HPV, et toutes les pathologies cervicales, vulvaires et vaginales en vertu des réglementations de l'État pour tous les résidents du Nouveau-Mexique. L'objectif de ce programme de surveillance qui s'interface avec un registre de vaccination à l'échelle de l'État ainsi qu'avec les données de facturation des plans de santé pour la livraison du vaccin est d'évaluer l'impact et l'efficacité du vaccin contre le VPH dans le monde réel comme une condition préalable à l'intégration appropriée du dépistage et de la vaccination aux États-Unis.

Le laboratoire du Dr Wheeler a agi en tant que laboratoire de référence pour l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et a développé des réactifs étalons internationaux d'ADN HPV pour l'OMS. Ces normes ont été jugées nécessaires pour surveiller la mise en œuvre mondiale des vaccins contre le VPH. Elle a été associée de recherche pour le Conseil national de la recherche des États-Unis et en tant que membre scientifique à la fois pour la National Science Foundation des États-Unis et l'American Social Health Association et elle a agi en tant que conseillère auprès des Centers for Disease Control des États-Unis et de l'American Cancer Society. ainsi que le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), Cancer UK et l'Instituto Nacional de Salud Publica, Cuernevaca, Mexique pour soutenir leurs efforts pour comprendre et prévenir le cancer du col de l'utérus dans les pays en développement.

Michelle Ozbun, Ph.D.

Chef de projet #1, Co-I Projet #2, Co-Leader Core B

Michelle est professeure au département de génétique moléculaire et de microbiologie de l'Université du Nouveau-Mexique et a une nomination conjointe en obstétrique et gynécologie. En tant que boursière postdoctorale dans le laboratoire du Dr Craig Meyers au PennState University College of Medicine, elle a commencé des études sur le cycle de vie du virus du papillome humain (VPH), y compris la régulation de l'expression des gènes et la réplication du génome viral au cours de la vie virale dépendante de la différenciation. cycle en équivalents de peau humaine dérivés via le système de culture de tissus épithéliaux organotypiques (radeau).

Le laboratoire du professeur Ozbun utilise à la fois le système de culture organotypique et le système de transfection 293TT pour obtenir des virions infectieux avec lesquels étudier les événements infectieux précoces. Son travail consistait d'abord à évaluer l'infection précoce par le VPH et l'expression des gènes dans les kératinocytes humains in vitro. Son laboratoire a montré que le HPV31 et le HPV16, deux types de HPV cancérigènes avec une capacité et une prévalence oncogènes différentes dans la population, utilisent des mécanismes différents pour pénétrer dans les kératinocytes humains. Les recherches de Michelle visent à déterminer comment les VPH interagissent avec les kératinocytes humains et détournent les cellules pour établir des infections persistantes. Ces connaissances sont importantes pour développer et tester des agents de prévention de l'infection et de la transmission de ces agents pathogènes humains importants.

Intérêts de recherche

Les papillomavirus ciblent les cellules de l'épithélium pavimenteux stratifié afin d'établir et de compléter leur cycle de vie viral. Selon les modèles actuels, les HPV infectent la couche basale de la peau à activité mitotique par le biais d'une micro-abrasion ou d'une plaie dans l'épithélium. Ces cellules progénitrices de la peau soutiennent l'expression génique virale précoce requise pour mettre en place une infection persistante (Figure 1). La laminine 5 (LN5) est une protéine sécrétée par les HK sur la matrice extracellulaire (ECM) et la membrane basale, et se lie aux particules HPV avec une affinité élevée. Cette fonction semble retenir les virions au site de la plaie pour un transfert éventuel vers la membrane plasmique des kératinocytes sensibles adjacents. Des études sur des cultures cellulaires monocouches identifient les protéoglycanes héparanes sulfonés (HSPG), y compris le syndécan-1 et le syndécan-4, en tant que facteurs d'attachement cellulaire. L' ?6-intégrine et les syndécanes sont des récepteurs candidats d'entrée du PV. Parmi ceux-ci, seul le modèle d'expression de l' ?6-intégrine pourrait cibler préférentiellement les particules vers la couche basale (Fig. 1). LN5 ne peut pas médier l'entrée virale car il est extracellulaire et non un composant PM des HK. Il existe un désaccord dans la littérature actuelle sur l'exigence de fragments d'attachement spécifiques, ainsi que sur les voies d'internalisation et les organites cellulaires impliqués dans les infections à HPV. Bien que la blessure de la barrière épithéliale soit connue depuis longtemps pour augmenter l'infection in vivo, les explications physiologiques et moléculaires de l'implication sont rudimentaires.

Les objectifs à long terme du programme de recherche du Dr Ozbun sont d'élucider les mécanismes cellulaires et viraux qui régulent le processus d'infection et les cycles de vie réplicatifs des papillomavirus. Les domaines d'intérêt spécifiques sont les suivants :

• Définir les composants cellulaires et viraux impliqués dans les interactions initiales qui entraînent l'absorption du virus dans les cellules sensibles ;
• Déterminer les aspects du processus de blessure épithéliale qui amplifient l'infection ;
• Étudier les mécanismes de réplication initiale du PV lors de l'infection qui conduisent à la persistance virale ;
• Identifier les déterminants viraux et cellulaires de la gamme d'hôtes et du tropisme tissulaire ;
• Établir un modèle de primate non humain pour l'étude de l'infection anogénitale, de la persistance et de la progression de la maladie.

Nos objectifs dans le cadre du Centre interdisciplinaire de prévention du VPH de l'UNM sont de comprendre comment les changements moléculaires, cellulaires et structurels associés aux plaies épithéliales contribuent aux infections au VPH dans les systèmes physiologiques pertinents. Nous utilisons des blessures par éraflures sur des cultures cellulaires monocouches, des tissus organotypiques blessés et des modèles d'infection des voies génitales de rongeurs.

Gill Woodall, Ph.D.

Chef de projet #4

W. Gill Woodall, Ph. D., est professeur émérite de communication et ancien chercheur principal au Center on Alcoholism, Substance Abuse and Addictions (CASAA) de l'Université du Nouveau-Mexique. Il est un chercheur principal expérimenté du NIH, ayant servi en tant que chercheur principal ou co-investigateur sur douze grands projets de subvention financés par le NIH dans les domaines de la prévention de la conduite en état d'ébriété et des approches Internet pour l'amélioration de l'alimentation chez les adultes ruraux minoritaires, la réduction de la consommation de tabac chez les adolescents, la réduction de la consommation d'alcool à risque chez les étudiants, le développement d'une formation en ligne sur le service de boissons responsables dans les locaux d'alcoolisation sur place et hors site, la prévention de la consommation de drogues, les débuts sexuels et les maladies sexuellement transmissibles chez les adolescents, et l'augmentation l'adoption du vaccin contre le VPH chez les jeunes adolescentes. Il a été examinateur pour le NIH Center for Scientific Review en tant que membre de la section d'étude et examinateur ad hoc pendant 15 ans. Il a fait partie du groupe de travail sur le leadership DWI du gouverneur du Nouveau-Mexique. Il a également publié de nombreux articles dans le domaine de la communication non verbale et est co-auteur, avec le Dr Judee Burgoon et le Dr David Buller, d'un livre sur la communication non verbale.

Intérêts de recherche

Le World Wide Web a eu un impact dramatique sur la vie quotidienne de nombreuses personnes. Dans certains secteurs de la vie, Internet a transformé la façon dont nous communiquons, la façon dont nous nous voyons et la façon dont les autres nous voient, et notre façon de penser à une grande variété de problèmes. Dans le domaine de la communication sur la santé, Internet est une plate-forme importante pour la transmission efficace et précise d'informations sur la santé. De telles informations, lorsqu'elles sont encadrées par des principes de théorie sociale utiles, peuvent fonctionner pour inciter à l'adoption de nouveaux comportements, pratiques et politiques de santé. C'est actuellement particulièrement le cas pour les vaccins contre le virus du papillome humain, où la clarté de la compréhension des vaccins a été assombrie par la désinformation et la mauvaise orientation politique. Le projet 4 utilisera des messages théoriques sur les vaccins contre le VPH dans un format Web attrayant pour les parents et les jeunes adolescentes afin de fournir une base éclairée pour la prise de décision concernant l'utilisation des vaccins contre le VPH.

Bryce Chackerian, Ph.D.

Chef de projet #2

Bryce est professeur agrégé au département de génétique moléculaire et de microbiologie de l'Université du Nouveau-Mexique. En tant que boursier postdoctoral dans le laboratoire du Dr John Schiller à l'Institut national du cancer, il a commencé ses travaux sur l'utilisation de particules pseudo-virales (VLP) comme plate-forme pour la présentation d'antigènes. Son laboratoire a montré que la présentation de VLP peut améliorer l'immunogénicité de nombreux épitopes cibles, y compris des épitopes dérivés d'auto-antigènes, qui sont normalement soumis aux mécanismes de tolérance des cellules B. Ses travaux se sont concentrés sur le développement de nouveaux vaccins contre les agents infectieux, ainsi que sur les auto-antigènes impliqués dans les maladies chroniques.

Intérêts de recherche

Le système immunitaire est remarquablement apte à développer des réponses fortes contre les micro-organismes envahisseurs tels que les virus et les bactéries. Dans le même temps, il a développé des mécanismes pour éviter de réagir contre les propres composants du corps. L'un des moyens par lesquels le système immunitaire est capable de faire la distinction entre les envahisseurs étrangers et les autoprotéines est d'être capable de reconnaître et de répondre à la structure des agents pathogènes. Les particules virales, par exemple, sont typiquement constituées d'une ou plusieurs protéines organisées en une structure particulaire hautement répétitive. Ces types de structures stimulent fortement le système immunitaire, entraînant l'induction de fortes réponses d'anticorps et de lymphocytes T.

De nombreuses protéines structurelles virales ont la capacité intrinsèque de s'auto-assembler en particules de type virus (VLP) qui ressemblent étroitement à des virions authentiques. Ces VLP imitent les structures des virus dont elles sont issues, mais, faute de génome viral, elles ne sont pas infectieuses. Les VLP font d'excellents vaccins pour plusieurs raisons. Premièrement, ils sont antigéniquement similaires aux virus dont ils sont dérivés, ce qui signifie qu'ils peuvent souvent induire des anticorps capables de bloquer l'infection virale. Deuxièmement, parce qu'ils ne sont pas infectieux, ils ont d'excellents profils d'innocuité. Troisièmement, leur structure multivalente est capable d'induire de très fortes réponses d'anticorps. Deux vaccins à base de VLP, pour le virus de l'hépatite B et le virus du papillome humain, sont actuellement approuvés cliniquement, et de nombreux autres vaccins à base de VLP sont en cours de développement clinique.

Les VLP peuvent également être utilisées comme plateformes pour augmenter l'immunogénicité de pratiquement n'importe quel antigène. La présentation d'un antigène à haute densité à la surface d'une VLP peut considérablement améliorer l'immunogénicité de cet antigène. Cette technique peut être utilisée pour cibler des antigènes d'agents pathogènes et elle peut même être utilisée pour cibler des auto-antigènes, qui ne sont normalement pas immunogènes. Cette découverte a permis de développer de nouveaux vaccins dans le but d'induire délibérément des réponses immunitaires contre les automolécules impliquées dans les maladies chroniques, notamment le cancer, la maladie d'Alzheimer et la polyarthrite rhumatoïde. Le laboratoire Chackerian, en collaboration avec le laboratoire du Dr David Peabody à l'UNM, a exploité des VLP dérivées d'une famille de virus qui infectent les bactéries. Ces bactériophages sont sûrs, ils ne peuvent pas infecter les humains, ils peuvent être produits à des rendements élevés et ils se prêtent aux techniques d'ingénierie des protéines qui en font une plate-forme vaccinale très utile. Les laboratoires Peabody et Chackerian ont développé des techniques qui leur permettent de lier divers antigènes aux VLP de deux bactériophages, MS2 et PP7, ce qui facilite l'application de la technologie VLP à des cibles prometteuses et le développement de nouveaux vaccins. Des épitopes connus de lymphocytes B ou de lymphocytes T provenant d'antigènes peuvent être génétiquement affichés sur des VLP. Ces particules recombinantes peuvent ensuite être utilisées directement comme immunogène pour induire des réponses d'anticorps ou de lymphocytes T contre la cible. Nous avons développé des vaccins à base de VLP qui ciblent le TNF-alpha (pour la polyarthrite rhumatoïde), l'amyloïde-bêta (maladie d'Alzheimer) et le CCR5 (infection par le VIH) et ont été testés avec succès dans des modèles de maladies animales.

L'objectif de notre travail dans le cadre du Centre interdisciplinaire de prévention du VPH de l'UNM est de développer des vaccins de deuxième génération contre le VPH qui ciblent la protéine virale mineure de la capside, L2. Contrairement aux vaccins HPV actuels, qui ne ciblent que quelques souches de HPV associées au cancer, un vaccin ciblant L2 pourrait générer une large protection contre la majorité des infections à HPV.