ENTREZ dans l'avenir du traitement de l'AVC ischémique
C'est le rêve de tout chercheur de découvrir quelque chose de révolutionnaire dans son domaine et de continuer à tirer parti de cette découverte. Au Centre des sciences de la santé de l'UNM, nous vivons ce rêve en développant un nouveau médicament basé sur l'enzyme STEP, qui a le potentiel de devenir l'avenir du traitement de l'AVC ischémique.
STEP, également connu sous le nom de Ptpn5 (protéine tyrosine phosphatase, non-récepteur de type 5) est une tyrosine phosphatase spécifique aux neurones et enrichie par le cerveau. La fonction et l'utilité future de cette enzyme ont fait l'objet d'études dans le Laboratoire Surojit Paul; notre travail est financé par les National Institutes of Health depuis 2005.
Au fil du temps, j'ai découvert que STEP fournit une neuroprotection contre les traumatismes cérébraux aigus, tels que les accidents vasculaires cérébraux ischémiques (à base de caillots). La perte de fonction du STEP endogène a des effets dévastateurs sur l'issue de l'AVC. Mais lorsque la fonction STEP est restaurée, les dommages causés par les accidents vasculaires cérébraux sont considérablement réduits dans les modèles animaux.
Aujourd'hui, il n'existe aucun traitement adéquat pour inverser les dommages causés par un AVC ischémique, qui se produit lorsque le flux sanguin vers une zone du cerveau s'arrête en raison de caillots dans les vaisseaux sanguins et représente 85 % de tous les AVC. La seule chance de prévenir des lésions cérébrales à long terme est un traitement rapide avec des médicaments anti-caillots tels que le TPA ou l'élimination des caillots à un centre d'AVC complet comme l'hôpital UNM.
Les signes d'AVC doivent être immédiatement reconnus et traités pour récupérer les déficits mentaux et physiques, ce qui peut être difficile pour les patients plus âgés et même les jeunes adultes, ainsi que ceux qui habitent loin de l'hôpital. De nombreuses vies sont écourtées ou altérées à jamais faute de traitement efficace.
Mais il y a de l'espoir dans la recherche qui émerge de notre laboratoire à Albuquerque.
Notre recherche préclinique suggère qu'un médicament dérivé de STEP développé au Centre des sciences de la santé de l'UNM pourrait fournir une protection contre les lésions cérébrales induites par un AVC ischémique, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après un accident vasculaire cérébral.
Validation que STEP protège le cerveau
Dans mon laboratoire, nous avons découvert que l'activation rapide de l'enzyme STEP endogène après un AVC ischémique fournit une neuroprotection initiale, tandis que la dégradation de l'étape active au fil du temps entraîne la perte de ses effets neuroprotecteurs, laissant le cerveau vulnérable aux dommages par activation secondaire de cascades nuisibles.
Pour étudier plus avant le rôle neuroprotecteur de STEP, nous avons retiré le gène STEP de la souris pour générer un knock-out STEP. La suppression génétique de STEP chez la souris entraîne une exacerbation des lésions cérébrales et des déficits neurologiques à la suite d'un accident vasculaire cérébral ischémique léger, ce qui est dévastateur. Cette recherche valide que STEP est impliqué dans la neuroprotection du cerveau contre les agressions aiguës.
Les données STEP translationnelles sont prometteuses
J'ai donc commencé à me demander comment nous pourrions restaurer STEP et ses fonctions de protection pour réduire le fardeau des accidents vasculaires cérébraux sur le cerveau– et potentiellement restaurer les fonctions motrices et cognitives critiques perdues en raison d'un accident vasculaire cérébral.
Dans un premier temps, nous avons analysé la fonction des différents domaines de l'enzyme STEP. Sur la base des résultats, nous avons identifié et modifié une petite région de l'enzyme pour développer un peptide recombinant dérivé de STEP qui peut :
- Traverser la barrière hémato-encéphalique
- Résister à la dégradation
- Entrez dans les neurones du cerveau
- Être administré par injection intraveineuse (IV)
Cette cible thérapeutique brevetée dérivée de STEP s'est avérée efficace pour réduire les lésions cérébrales causées par un AVC ischémique lorsqu'elle est administrée au début des symptômes ou plusieurs heures plus tard dans des modèles d'AVC chez des rongeurs.
L'UNM HSC abrite une unité d'imagerie par résonance magnétique (IRM) exclusive aux animaux, une modalité d'imagerie non invasive bien établie utilisée en pratique clinique pour évaluer les lésions cérébrales chez les patients suspectés d'AVC. L'évaluation des IRM à partir de modèles de rongeurs d'AVC pris 24 heures, deux semaines et quatre semaines après le traitement post-AVC avec le peptide dérivé de STEP montre que le traitement peptidique peut réduire l'étendue des lésions cérébrales induites par l'AVC.
Des études fonctionnelles montrent en outre que le traitement avec le peptide peut améliorer la fonction motrice, la fonction sensorielle, l'équilibre et la mémoire, qui peuvent tous être perdus après un AVC chez l'homme.
Nous nous aventurons maintenant dans la recherche en utilisant des modèles animaux qui imitent les facteurs de risque humains d'accident vasculaire cérébral, en particulier l'hypertension et le vieillissement, qui rendent les individus plus vulnérables aux accidents vasculaires cérébraux et augmentent la gravité des résultats des accidents vasculaires cérébraux. Notre objectif est de déterminer comment l'expression et l'activité STEP changent dans ces conditions et quel effet elles ont sur les résultats de l'AVC.
Chez les animaux âgés et hypertendus, nous observons une perte significative de la fonction de l'activité STEP dans le cerveau, ce qui suggère qu'une telle perte d'activité STEP pourrait jouer un rôle clé dans la progression de l'AVC dans ces conditions.
Conformément à cette hypothèse, la gravité de l'issue de l'AVC dans les modèles d'hypertension chez les rongeurs augmente de manière significative après l'induction d'un AVC ischémique, tandis que la restauration de l'activité STEP avec l'administration intraveineuse du peptide dérivé de STEP améliore l'issue de l'AVC en réduisant l'étendue des lésions cérébrales et de la mortalité.
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Recherche future - y compris les essais potentiels sur l'homme
Mon laboratoire a lancé des études supplémentaires pour évaluer l'activité STEP et les résultats d'AVC dans des modèles animaux de diabète, un autre facteur de risque majeur d'AVC.
Mon objectif est d'aller éventuellement à des essais cliniques humains avec ce puissant médicament neuroprotecteur. Plusieurs réglementations doivent d'abord être respectées - des études supplémentaires utilisant des modèles animaux doivent évaluer les effets toxiques potentiels du médicament sur d'autres organes avant tout essai clinique.
L'AVC est l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde. Aux États-Unis, une personne subit un accident vasculaire cérébral toutes les 40 secondes et quelqu'un en meurt toutes les 3.5 minutes. En combinant les coûts des soins de santé et les jours de travail manqués, le bilan économique des accidents vasculaires cérébraux s'élève à près de 53 milliards de dollars aux États-Unis.
Si notre nouveau médicament s'avère efficace dans de futurs essais sur l'homme, il est possible d'alléger considérablement le fardeau personnel et financier de l'AVC et d'améliorer la qualité de vie de milliers de personnes dans le monde.